CD es una bacteria grampositiva que crece en condiciones anaerobias estrictas. Las cepas de interés clínico son las productoras de toxina A (TcdA) y toxina B (TcdB); además de estas, algunas cepas producen una toxina binaria
3–5.
Desde el 2002 apareció un brote de una cepa hipervirulenta, hiperproductora de toxinas, capaz de producir de 16 a 20 veces más toxinas que el resto de las cepas, así como resistencia a las fluoroquinolonas, la cepa NAP1/BI/027. En el 2008 se reportó una extensión global de esta cepa
1,6.
La infección por CD se considera de origen comunitario cuando los síntomas se inician en la comunidad o en las primeras 48
h posterior al ingreso hospitalario. El factor de riesgo principal por excelencia para infección por CD es el uso previo de antibióticos; sin embargo, hasta en el 65% de los casos comunitarios no existe ese antecedente
7,8.
El diagnóstico de la diarrea por CD se basa en estudio de las heces diarreicas, por detección de sus toxinas A y B mediante inmunoanálisis enzimáticos, con una sensibilidad del 63-94% y una especificidad del 75-100%; o mediante métodos de amplificación de ácidos nucleicos (PCR) con una sensibilidad del 86-93% y una especificidad del 98%. El Colegio Americano de Gastroenterología recomienda esta última como la prueba de diagnóstico estándar
1,9,10. No se recomienda realizar endoscopia ante la sospecha de infección, por su baja sensibilidad al inicio de la enfermedad. La lesión característica por infección por CD es la colitis seudomembranosa, presente en el 40-60% de los casos
11, sin embargo puede existir infección por CD con aspecto endoscópico normal, o en casos leves, observarse mínimo eritema, edema o erosiones inespecíficas. La presentación de seudomembranas también se ha descrito en infecciones por otras bacterias, virus o incluso amebiasis
12–18.
El objetivo de este estudio es describir las características clínicas y endoscópicas de pacientes con diarrea asociada a CD con la cepa hipervirulenta NAP027, así como los factores de riesgo asociados, en un hospital de tercer nivel.
Material y métodos
Cohorte prospectiva que incluyó a pacientes con diagnóstico de diarrea hospitalaria asociada a infección por CD ingresados al Hospital Civil Fray Antonio Alcalde, de marzo del 2015 a diciembre del 2015.
La división de infecciones nosocomiales, del servicio de Infectología del Hospital Civil Fray Antonio Alcalde, captó a los pacientes con diarrea hospitalaria, se realizó prueba de PCR para CD en heces diarreicas (Bristol 6-7); a aquellos que se reportaron positivos y cumplieron los factores de inclusión se les realizó estudio endoscópico con colonoscopio Olympus Exera 150, todos los procedimientos fueron hechos con sedación intravenosa, administrada por médico anestesiólogo. Los pacientes se prepararon para el estudio con polietilenglicol con electrólitos.
La prueba de PCR que se utilizó fue la prueba «Xpert C. Difficile/Epi», para la detección rápida in vitro de secuencias del gen regulador de la toxina B y la identificación presuntiva de cepa hipervirulenta 027/NAP1/BI, mediante la detección de secuencias del gen regulador de la toxina binaria (CDT) y la eliminación de un solo par de bases en el nucleótido 117 del gen tcd.
Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de diarrea hospitalaria por CD hospitalizados en el Hospital Civil Fray Antonio Alcalde. Se excluyeron: pacientes embarazadas, menores de 18 años de edad, y quienes no aceptaran firmar el consentimiento informado para la realización del estudio endoscópico. Se eliminaron pacientes con megacolon tóxico, íleo prolongado o sospecha de perforación colónica, inestabilidad hemodinámica y/o respiratoria, pacientes que decidieron abandonar el estudio, y los que fueron egresados por el servicio tratante antes de poder realizar la colonoscopia. Las variables a registrar fueron edad, género, antecedente de consumo de inhibidores de bomba de protones (IBP), de cirugía abdominal, comorbilidades como diabetes y enfermedad renal crónica; estancia intrahospitalaria, signos y sintomatología, características de las heces (moco, sangre, etc.), resultados de laboratorio como leucocitosis, leucocitos en heces, identificación de la cepa hipervirulenta NAP027, albúmina sérica, procalcitonina y reactantes de fase aguda.
Análisis estadístico
Se realizó estadística descriptiva de la población estudiada, reportando las variables categóricas como número total y porcentaje y las numéricas como mediana y rango intercuartílico (RIQ), en base a la distribución anormal identificada por la prueba de Shapiro-Wilk. La asociación de variables categóricas se realizó mediante la prueba de X2 de Pearson o exacta de Fisher como correspondiera, reportándose la medida de asociación con riesgo relativo (RR). Para identificar diferencias entre variables continuas distribuidas entre 2 grupos se utilizó la prueba U de Mann-Whitney. Se construyó una curva ROC de los niveles séricos de albúmina para predicción de severidad, determinando la significación de su área bajo la curva, con la prueba de Hanley-McNeil y se calculó el punto de corte óptimo que equilibró la mayor sensibilidad y especificidad, mediante el índice de Youden. Se realizó análisis de regresión lineal con la prueba de correlación de Spearman, para corroborar relación entre las variables continuas. Para todas las pruebas el valor de p calculado fue a 2 colas y se consideró un valor menor a 0.05 como estadísticamente significativo. El análisis estadístico y las gráficas se elaboraron con el paquete estadístico SPSS, versión 20. El comité de ética institucional aprobó el estudio y se obtuvo consentimiento informado para el mismo, acatando los lineamientos de investigación en humanos de la declaración de Helsinki.
Discusión
Las características clínicas de nuestros pacientes difieren un poco de las reportadas a nivel mundial
1,7,9, ya que la edad media de presentación fue de 49 años, a pesar de que quienes presentan mayor riesgo son los mayores de 65 años; en nuestro estudio solo un 20% fue mayor de esa edad. Solo el 36% presentó estancia intrahospitalaria prolongada (mayor de 15 días). El 30-40% de nuestra población presentó antecedentes de enfermedades crónicas (diabetes, hipertensión, enfermedad renal crónica).
La frecuencia de los síntomas, así como la de leucocitosis sistémica (49%) y de leucocitos en heces (61%) coinciden con la literatura mundial
2–4. En cuanto a marcadores de inflamación se encontró la procalcitonina elevada en la mayoría de los pacientes (90%) con una mediana de 1.2
ng/mL, la VSG con una media de 52
mm/h y la proteína C reactiva con una mediana de 51
mg/L. Sin embargo, estas últimas se reportaron en un porcentaje bajo de nuestra muestra.
El uso previo de antibióticos se reportó en el 62% de los pacientes, concordante con la literatura actual
4,9,10. Una tercera parte de los pacientes no contaron con antecedentes de uso de antibiótico, lo cual se intenta explicar con 2 teorías: la primera, el uso de otros fármacos, como los IBP que aumentan el riesgo de infección por CD; y la segunda, el contacto con algún compañero (paciente) de cuarto o piso que haya recibido antibióticos de amplio espectro
19. Cabe señalar que las fluoroquinolonas solo se reportaron en un 6%, esto debido a que nuestro centro es hospital hiperendémico para CD, y una de las medidas del servicio de infecciones nosocomiales fue restringir el uso de fluoroquinolonas desde hace 3 años, en especial por su asociación con la cepa hipervirulenta.
Actualmente existe controversia en cuanto al uso previo de IBP y el riesgo de infección por CD; en nuestro estudio se reporta en aproximadamente un 80% de los pacientes, sin embargo no se demostró riesgo de asociación. La explicación más factible es el tamaño de muestra relativamente pequeño y el criterio de inclusión tan específico que se utilizó para el estudio (PCR positiva). De cualquier forma, la evidencia reciente indica que el continuar con el uso de IBP posterior a un primer cuadro de diarrea por CD aumenta el riesgo de recaída, y se sugiere interrumpir su uso si no existe alguna indicación precisa
20–22.
Solo se presentó una muerte en nuestra población estudiada. Este número está claramente sesgado, ya que para nuestro estudio se excluyeron los pacientes en estado de mayor gravedad. Sin embargo, la mortalidad en nuestro hospital por esta entidad, recientemente publicada por el servicio de infecciones nosocomiales, es del 5%
23.
En cuanto a los hallazgos endoscópicos, la colonoscopia fue anormal en la gran mayoría de los pacientes, con hallazgos normales solo en el 13%; esto concuerda con algunos estudios en los que se reporta normalidad en el 6-31% de los pacientes
11,12.
Entre los pacientes con colitis seudomembranosa predominó la afección en colon izquierdo en más de la mitad, y menos comúnmente aislada a colon derecho. Ya que la diferencia en la frecuencia de localización no fue significativa, nuestro estudio no apoya la idea de realizar solo rectosigmoidoscopia, como se ha hecho en algunos estudios
12, pues aunque la frecuencia es baja, se pueden presentar las lesiones solo en el colon derecho, con una incidencia reportada en un16%
11,24. Además estudios previos refieren una sensibilidad del 91% con sigmoidoscopia flexible para el diagnóstico de colitis seudomembranosa, y del 100% con colonoscopia
25.
La colonoscopia no está exenta de riesgos debido a la posibilidad de una perforación, por lo que se recomienda realizarla con una mínima insuflación de aire y evitando la formación de asas con el endoscopio, y ante la duda de poder producir una complicación, suspender la exploración
11,18. Nuestra recomendación es la realización de estudio endoscópico completo, con revisión de colon derecho en la medida de lo posible; sin embargo, de presentar lesiones clásicas (seudomembranas) en colon izquierdo, tomar muestras y dar por terminado el estudio.
Cabe hacer mención que debido al objetivo primario del estudio la colonoscopia se realizó en todos los pacientes incluidos solo con fines de investigación, pues se sabe que ante un resultado de PCR positivo, el procedimiento no es indispensable a menos que no haya respuesta al tratamiento
12,18.
En el análisis extendido de riesgo para seudomembranas no se encontró asociación con la severidad, sin embargo, observamos una tendencia no significativa a presentar seudomembranas en aquellos pacientes que utilizaron más de un antibiótico (RR: 1.37, p=0.51) y aquellos con cirugía previa (RR: 1.36 p=0.30).
La única variable que presentó significación estadística para severidad fue un nivel de albúmina sérica≤3.3g/dL, lo que nos permite realizar 2 hipótesis, la primera es que los pacientes con hipoalbuminemia asociada a otros estados patológicos (desnutridos, colitis severa con enteropatía perdedora de proteínas) presentarán cuadros severos de la enfermedad en caso de adquirir esta infección; y la segunda es que la albúmina, al ser un reactante de fase aguda negativo, disminuye sus niveles como respuesta al cuadro inflamatorio. En base a estos resultados, la utilidad de los niveles de albúmina radica en la capacidad de predicción de severidad, aunque se requerirán estudios aleatorizados y con seguimiento de la tendencia de los niveles a lo largo de la enfermedad, para establecer con certeza este dato.
Una de las fortalezas principales del presente estudio es que se analizó una variable no reportada previamente en México, a saber, las características endoscópicas de la afección por CD; además de a que todos los pacientes incluidos se les realizó el diagnóstico por método de PCR e identificación de la cepa hipervirulenta NAP027, lo que agrega confiabilidad a la asociación de dichas lesiones con el patógeno estudiado. Las limitaciones incluyen el tamaño de muestra limitado, lo que impide aceptar conclusiones sólidas respecto a comparaciones entre grupos, sin embargo, la mayoría de los reportes que abordan este tema en específico consisten de número limitado de pacientes incluidos
12,25.
, 
, A. Elosua-Gonzáleza, L. Casanova-Ortiza, S. Pardo-Gonzálezb, B. Zabalza Olloc, I. Fernández-Uriéna
